naidheachdan

'S e galar siostamach a th' ann an cachexia air a chomharrachadh le call cuideim, crìonadh fèithean is clò geir, agus sèid siostamach. 'S e cachexia aon de na prìomh dhuilgheadasan agus adhbharan bàis ann an euslaintich aillse. Thathas a' meas gum faod tricead cachexia ann an euslaintich aillse ruighinn 25% gu 70%, agus tha timcheall air 9 millean neach air feadh an t-saoghail a' fulang le cachexia gach bliadhna, agus thathar an dùil gum bàsaich 80% dhiubh taobh a-staigh bliadhna bho dhearbhadh. A bharrachd air an sin, tha cachexia a' toirt buaidh mhòr air càileachd beatha (QOL) euslaintich agus a' dèanamh puinnseanta co-cheangailte ri làimhseachadh nas miosa.

Tha eadar-theachd èifeachdach airson cachexia air leth cudromach airson càileachd beatha agus ro-innse euslaintich aillse a leasachadh. Ach, a dh’aindeoin beagan adhartais ann an sgrùdadh air na dòighean-obrach paite-eòlasach a tha an lùib cachexia, chan eil mòran dhrogaichean a chaidh a leasachadh stèidhichte air dòighean-obrach a dh’fhaodadh a bhith ann ach gu ìre èifeachdach no neo-èifeachdach. Chan eil làimhseachadh èifeachdach ann an-dràsta a tha air aontachadh le Rianachd Bidhe is Dhrugaichean na SA (FDA).

Tha cachexia (syndrome crìonadh) glè chumanta ann an euslaintich le iomadh seòrsa aillse, agus gu tric bidh seo a’ leantainn gu call cuideim, crìonadh fèithean, càileachd beatha nas ìsle, gnìomhachd lag, agus mairsinneachd nas giorra. A rèir inbhean a chaidh aontachadh gu h-eadar-nàiseanta, tha an syndrome ioma-fhactarail seo air a mhìneachadh mar chlàr-amais mais bodhaig (BMI, cuideam [kg] air a roinn le àirde [m] ceàrnagach) nas lugha na 20 no, ann an euslaintich le sarcopenia, call cuideim nas motha na 5% ann an sia mìosan, no call cuideim nas motha na 2%. An-dràsta, chan eil drogaichean sam bith air an aontachadh anns na Stàitean Aonaichte agus san Roinn Eòrpa gu sònraichte airson làimhseachadh cachexia aillse, agus mar thoradh air sin tha roghainnean làimhseachaidh cuibhrichte.
Tha stiùiridhean o chionn ghoirid a’ moladh olanzapine ann an dòs ìosal gus miann agus cuideam a leasachadh ann an euslaintich le aillse adhartach stèidhichte sa mhòr-chuid air toraidhean sgrùdadh aon-ionad. A bharrachd air an seo, is dòcha nach toir cleachdadh geàrr-ùine de analogues progesterone no glucocorticoids buannachdan cuibhrichte, ach tha cunnart ann gum bi fo-bhuaidhean àicheil ann (leithid cleachdadh progesterone co-cheangailte ri tachartasan thromboembolic). Cha do shoirbhich le deuchainnean clionaigeach de dhrogaichean eile èifeachdas gu leòr a nochdadh gus cead riaghlaidh fhaighinn. Ged a chaidh anamorine (dreach beòil de peptides a bhios a’ leigeil ma sgaoil hormona fàis) aontachadh ann an Iapan airson làimhseachadh cachexia aillse, cha do mheudaich an droga ach co-dhèanamh a’ chuirp gu ìre àraidh, cha do leasaich e neart greim, agus mu dheireadh cha deach aontachadh le Rianachd Bidhe is Dhrugaichean na SA (FDA). Tha feum èiginneach air leigheasan sàbhailte, èifeachdach agus cuimsichte airson cachexia aillse.
'S e cytokine air adhbhrachadh le cuideam a th' ann am factar eadar-dhealachaidh fàis 15 (GDF-15) a cheanglas ris a' phròtain gabhadair teaghlaich factaran neurotrophic a thig bho glia, coltach ri alpha-like protein (GFRAL), anns an eanchainn posterior. Chaidh slighe GDF-15-GFRAL a chomharrachadh mar phrìomh riaghlaiche air anorexia agus riaghladh cuideim, agus tha pàirt aige ann am pathogenesis cachexia. Ann am modalan bheathaichean, faodaidh GDF-15 cachexia adhbhrachadh, agus faodaidh casg air GDF-15 an comharradh seo a lughdachadh. A bharrachd air an sin, tha ìrean àrda de GDF-15 ann an euslaintich aillse co-cheangailte ri lùghdachadh ann an cuideam bodhaig agus mais fèithe cnàimheach, lùghdachadh ann an neart, agus mairsinneachd nas giorra, a’ cur cuideam air luach GDF-15 mar thargaid leigheasach a dh’fhaodadh a bhith ann.
'S e antibody monoclonal daonnaichte air leth roghnach a th' ann am ponsegromab (PF-06946860) a tha comasach air ceangal ri GDF-15 san t-sruth fala, agus mar sin a' cur bacadh air a eadar-obrachadh leis an gabhadair GFRAL. Ann an deuchainn bheag ìre 1b fosgailte, chaidh 10 euslaintich le cachexia aillse agus ìrean àrda GDF-15 san t-sruth fala a làimhseachadh le ponsegromab agus sheall iad leasachaidhean ann an cuideam, miann bìdh, agus gnìomhachd chorporra, agus chaidh ìrean serum GDF-15 a bhacadh agus bha droch bhuaidhean ìosal. Stèidhichte air seo, rinn sinn deuchainn clionaigeach Ìre 2 gus sàbhailteachd agus èifeachdas ponsegromab a mheasadh ann an euslaintich le cachexia aillse le ìrean àrda GDF-15 san t-sruth fala, an coimeas ri placebo, gus an teòiridh a dhearbhadh gur e GDF-15 am prìomh pathogenesis den ghalar.
Bha an sgrùdadh a’ toirt a-steach euslaintich inbheach le cachexia co-cheangailte ri aillse (aillse sgamhain neo-bheag-cheallach, aillse pancreatic, no aillse colorectal) le ìre serum GDF-15 de co-dhiù 1500 pg / ml, sgòr inbhe fallaineachd Eastern Tumor Consortium (ECOG) de ≤3, agus dùil-beatha co-dhiù 4 mìosan.
Chaidh euslaintich a chaidh a chlàradh a shònrachadh air thuaiream gus 3 dòsan de ponsegromab 100 mg, 200 mg, no 400 mg, no placebo, fhaighinn gu craiceann gach 4 seachdainean ann an co-mheas de 1:1:1. B’ e am prìomh cheann-uidhe atharrachadh ann an cuideam a’ chuirp an coimeas ris an loidhne-bhunait aig 12 seachdainean. B’ e am prìomh cheann-uidhe àrd-sgoile an t-atharrachadh bhon loidhne-bhunait ann an sgòr Fo-Sgèile anorexia cachexia (FAACT-ACS), measadh air gnìomh leigheasach airson anorexia cachexia. Am measg nam prìomh cheann-uidhe eile bha sgòran leabhar-latha comharran cachexia co-cheangailte ri aillse, atharrachaidhean bunaiteach ann an gnìomhachd chorporra agus ceann-uidhe gait air an tomhas le bhith a’ cleachdadh innealan slàinte didseatach a ghabhas a chaitheamh. Tha riatanasan as ìsle airson ùine caitheamh air an sònrachadh ro-làimh. Bha am measadh sàbhailteachd a’ toirt a-steach an àireamh de thachartasan àicheil rè an làimhseachaidh, toraidhean deuchainnean obair-lann, comharran deatamach, agus electrocardiograman. Bha ceann-uidhe rannsachail a’ toirt a-steach atharrachaidhean bunaiteach ann an clàr-amais fèithean cnàimhneach lumbar (farsaingeachd fèithean cnàimhneach air a roinn le àirde ceàrnagach) co-cheangailte ri fèithean cnàimhneach siostamach.

Chaidh 187 euslaintich gu h-iomlan a shònrachadh air thuaiream gus ponsegromab 100 mg (46 euslaintich), 200 mg (46 euslaintich), 400 mg (50 euslaintich), no placebo (45 euslaintich) fhaighinn. Bha aillse sgamhain neo-bheag-cheallach aig seachdad ’s a ceithir (40 sa cheud), aillse pancreatic aig 59 (32 sa cheud), agus aillse colorectal aig 54 (29 sa cheud).
B’ e na h-eadar-dhealachaidhean eadar na buidhnean 100 mg, 200 mg, agus 400 mg agus placebo 1.22 kg, 1.92 kg, agus 2.81 kg, fa leth.

Tha an fhigear a’ sealltainn a’ phrìomh cheann-uidhe (atharrachadh ann an cuideam a’ chuirp bhon loidhne-bhunait gu 12 seachdainean) airson euslaintich le cachexia aillse anns na buidhnean ponsegromab agus placebo. Às dèidh atharrachadh airson cunnart bàis farpaiseach agus tachartasan co-aimsireil eile, leithid briseadh làimhseachaidh, chaidh a’ phrìomh cheann-uidhe a sgrùdadh le modail Emax sreathaichte a’ cleachdadh toraidhean seachdain 12 bho sgrùdadh fad-ùine co-phàirteach Bayesian (clì). Chaidh na prìomh cheann-uidhe a sgrùdadh ann an dòigh choltach cuideachd, a’ cleachdadh targaidean measta airson làimhseachadh fhèin, far an deach beachdan às dèidh a h-uile tachartas co-aimsireil a ghiorrachadh (figear deas). Eadar-ama misneachd (air an comharrachadh san artaigil

Bha buaidh ponsegromab 400 mg air cuideam a’ chuirp cunbhalach thar phrìomh fho-bhuidhnean ro-shuidhichte, a’ gabhail a-steach seòrsa aillse, cairteal ìre GDF-15 serum, nochdadh chemotherapy stèidhichte air platanam, BMI, agus sèid siostamach aig an ìre thùsail. Bha atharrachadh cuideam a rèir casg GDF-15 aig 12 seachdainean.

Bha taghadh nam prìomh fho-bhuidhnean stèidhichte air mion-sgrùdadh iar-hoc air co-phàirtean Bayesian, a chaidh a dhèanamh às dèidh atharrachadh a dhèanamh airson cunnart bàis farpaiseach stèidhichte air an targaid mheasta den ro-innleachd làimhseachaidh. Cha bu chòir eadar-amaichean misneachd a chleachdadh mar àite deuchainn barail gun iomadh atharrachadh. Tha BMI a’ riochdachadh clàr-amais mais bodhaig, tha CRP a’ riochdachadh pròtain C-ath-ghnìomhach, agus tha GDF-15 a’ riochdachadh factar eadar-dhealachaidh fàis 15.
Aig an ìre thùsail, cha robh lùghdachadh sam bith ann am miann bìdh aig euslaintich anns a’ bhuidheann ponsegromab 200 mg; an coimeas ri placebo, dh’innis euslaintich anns na buidhnean ponsegromab 100 mg agus 400 mg leasachadh ann am miann bìdh bhon ìre thùsail aig 12 seachdain, le àrdachadh ann an sgòran FAACT-ACS de 4.12 agus 4.5077, fa leth. Cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith anns na sgòran FAACT-ACS eadar a’ bhuidheann 200 mg agus a’ bhuidheann placebo.
Air sgàth riatanasan ùine caitheamh ro-shònraichte agus cùisean inneal, thug 59 agus 68 euslaintich, fa leth, dàta seachad air atharrachaidhean ann an gnìomhachd chorporra agus puingean crìochnachaidh gait an coimeas ris an loidhne-bhunait. Am measg nan euslaintich seo, an taca ris a’ bhuidheann placebo, bha àrdachadh ann an gnìomhachd iomlan aig euslaintich sa bhuidheann 400 mg aig 12 seachdain, le àrdachadh de 72 mionaid de ghnìomhachd chorporra neo-shuidhichte gach latha. A bharrachd air an sin, bha àrdachadh ann an clàr-amais fèithean cnàimheach lumbar aig a’ bhuidheann 400 mg aig seachdain 12 cuideachd.
Bha tricead droch bhuaidhean aig 70% sa bhuidheann ponsegromab, an taca ri 80% sa bhuidheann placebo, agus thachair iad ann an 90% de dh’euslaintich a bha a’ faighinn leigheas siostamach an-aghaidh aillse aig an aon àm. Bha tricead nausea agus cuir a-mach nas ìsle sa bhuidheann ponsegromab.