Ged a tha e caran tearc, tha an tricead iomlan de stòradh lysosomal mu 1 ann an gach 5,000 breith beò. A bharrachd air an sin, de na faisg air 70 eas-òrdughan stòraidh lysosomal aithnichte, tha 70% a’ toirt buaidh air an t-siostam nearbhach meadhanach. Bidh na h-eas-òrdughan aon-ghine seo ag adhbhrachadh mì-ghnìomhachd lysosomal, agus mar thoradh air sin bidh neo-sheasmhachd metabolach, mì-riaghladh pròtain targaid mamalan rapamycin (mTOR, a bhios mar as trice a’ cur bacadh air sèid), autophagy lag, agus bàs cealla nearbhach. Chaidh grunn leigheasan a tha ag amas air na dòighean pathologach bunaiteach de ghalar stòraidh lysosomal aontachadh no tha iad fo leasachadh, a’ gabhail a-steach leigheas ath-chur enzyme, leigheas lughdachadh substrate, leigheas chaperone moileciuil, leigheas gine, deasachadh gine, agus leigheas neuroprotective.
'S e eas-òrdugh còmhdhail cholesterol ceallach stòraidh lysosomal a th' ann an galar Niemann-pick seòrsa C air adhbhrachadh le mùthaidhean dà-allelic ann an NPC1 (95%) no NPC2 (5%). Am measg nan comharran air galar Niemann-Pick seòrsa C tha crìonadh neurolach luath, marbhtach ann an leanabachd, agus am measg nan cruthan a thòisicheas fadalach ann an òigeachd, òigeachd agus inbheach tha splenomegaly, pairilis supranuclear seeming agus ataxia cerebellar, dysarticulationia, agus trom-inntinn adhartach.
Anns an iris seo den iris, tha Bremova-Ertl et al. ag aithris air toraidhean deuchainn crossover, dall-dhùbailte, fo smachd placebo. Chleachd an deuchainn àidseant neuro-dhìonach a dh’fhaodadh a bhith ann, an analog amino-aigéid N-acetyl-L-leucine (NALL), gus galar Niemann-Pick seòrsa C a làimhseachadh. Ghlac iad 60 euslaintich òga is inbheach le comharraidhean agus sheall na toraidhean leasachadh mòr anns an sgòr iomlan (prìomh cheann-uidhe) de Sgèile Measadh is Rangachadh Ataxia.
Tha e coltach gu bheil deuchainnean clionaigeach N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), racemic de NALL agus n-acetyl-D-leucine, air an stiùireadh sa mhòr-chuid le eòlas: chan eil an dòigh-obrach gnìomh air a shoilleireachadh gu soilleir fhathast. Chaidh N-acetyl-dl-leucine aontachadh airson làimhseachadh vertigo géar bho na 1950n; Tha modailean bheathaichean a’ moladh gu bheil an droga ag obair le bhith ag ath-chothromachadh cus-phoilearachd agus dì-phoilearachd neurons vestibular medial. Às deidh sin, dh’innis Strupp et al. mu thoraidhean sgrùdadh geàrr-ùine anns an do mhothaich iad leasachaidhean ann an comharraidhean ann an 13 euslaintich le ataxia cerebellar degenerative de dhiofar etiologies, co-dhùnaidhean a dhùisg ùidh a-rithist ann a bhith a’ coimhead air an druga a-rithist.
Chan eil an dòigh anns a bheil n-acetyl-DL-leucine a’ leasachadh gnìomhachd nan neoni soilleir fhathast, ach tha na co-dhùnaidhean ann an dà mhodail luchag, fear de ghalar Niemann-Pick seòrsa C agus am fear eile de eas-òrdugh stòraidh ganglioside GM2 Variant O (galar Sandhoff), galar lysosomal neurodegenerative eile, air aire a bhrosnachadh gu bhith a’ tionndadh gu NALL. Gu sònraichte, leasaich mairsinneachd luchagan Npc1-/- a chaidh a làimhseachadh le n-acetyl-DL-leucine no NALL (L-enantiomers), agus cha do leasaich mairsinneachd luchagan a chaidh a làimhseachadh le n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers), a’ moladh gur e NALL an cruth gnìomhach den druga. Ann an sgrùdadh coltach ris air eas-òrdugh stòraidh ganglioside GM2 variable O (Hexb-/-), lean n-acetyl-DL-leucine gu leudachadh beag ach cudromach air fad-beatha ann an luchagan.
Gus sgrùdadh a dhèanamh air mar a tha n-acetyl-DL-leucine ag obair, rinn an luchd-rannsachaidh sgrùdadh air slighe metabolach leucine le bhith a’ tomhas metabolites ann am figheagan cerebellar nam beathaichean mutant. Ann am modail O caochlaideach de eas-òrdugh stòraidh ganglioside GM2, bidh n-acetyl-DL-leucine ag àbhachadh metabolism glùcois agus glutamate, a’ meudachadh autophagy, agus ag àrdachadh ìrean superoxide dismutase (sgapaire ocsaidean gnìomhach). Anns a’ mhodail C de ghalar Niemann-Pick, chaidh atharrachaidhean ann am metabolism glùcois agus antioxidant agus leasachaidhean ann am metabolism lùtha mitochondrial fhaicinn. Ged a tha L-leucine na ghnìomhaiche mTOR cumhachdach, cha robh atharrachadh sam bith ann an ìre no fosfaireachadh mTOR às deidh làimhseachadh le n-acetyl-DL-leucine no na enantiomers aige ann an gin de na modailean luchaige.
Chaidh buaidh dìon-nearbhach NALL fhaicinn ann am modail luchaige de leòn eanchainn air adhbhrachadh le bualadh cortical. Tha na buaidhean sin a’ toirt a-steach lughdachadh comharran neuroinflammatory, lughdachadh bàs cealla cortical, agus leasachadh air sruthadh autophagy. Às deidh làimhseachadh NALL, chaidh gnìomhan motair is inntinneil nan luchagan air an dochann ath-nuadhachadh agus chaidh meud an leòin a lùghdachadh.
’S e freagairt sèididh an t-siostam nearbhach mheadhanaich prìomh chomharradh a’ mhòr-chuid de eas-òrdughan stòraidh lysosomal neurodegenerative. Ma thèid sèididh neuro a lùghdachadh le làimhseachadh NALL, dh’ fhaodadh gum bi comharran clionaigeach mòran, mura h-eil a h-uile eas-òrdugh stòraidh lysosomal neurodegenerative air an leasachadh. Mar a tha an sgrùdadh seo a’ sealltainn, thathar an dùil gum bi co-obrachadh aig NALL le leigheasan eile airson galar stòraidh lysosomal.
Tha mòran eas-òrdughan stòraidh lysosomal cuideachd co-cheangailte ri ataxia cerebellar. A rèir sgrùdadh eadar-nàiseanta anns an robh clann is inbhich le eas-òrdughan stòraidh ganglioside GM2 (galar Tay-Sachs agus galar Sandhoff), chaidh ataxia a lùghdachadh agus chaidh co-òrdanachadh motair grinn a leasachadh às dèidh làimhseachadh NALL. Ach, sheall deuchainn mhòr, ioma-ionad, dùbailte-dall, air thuaiream, le smachd placebo nach robh n-acetyl-DL-leucine èifeachdach gu clionaigeach ann an euslaintich le ataxia cerebellar measgaichte (oighreachail, neo-oighreachail, agus gun mhìneachadh). Tha an lorg seo a’ moladh nach fhaicear èifeachdas ach ann an deuchainnean anns a bheil euslaintich le ataxia cerebellar oighreachail agus na dòighean gnìomh co-cheangailte riutha air an sgrùdadh. A bharrachd air an sin, leis gu bheil NALL a’ lughdachadh neuroinflammation, a dh’ fhaodadh leantainn gu leòn eanchainn traumatach, faodar beachdachadh air deuchainnean air NALL airson làimhseachadh leòn eanchainn traumatach.
Àm puist: Màrt-02-2024