naidheachdan

Tha hyperlipidemia measgaichte air a chomharrachadh le ìrean plasma àrdaichte de lipoproteins dùmhlachd-ìosal (LDL) agus lipoproteins beairteach ann an triglyceride, ag adhbhrachadh barrachd cunnart galar cardiovascular atherosclerotic anns a’ bhuidheann euslaintich seo.
Bidh ANGPTL3 a’ cur bacadh air lipoprotein lipase agus endosepiase, a bharrachd air gabhail a-steach lipoproteins beairteach ann an triglyceride san grùthan. Bha ìrean nas ìsle de triglycerides, cholesterol LDL, cholesterol lipoprotein àrd-dùmhlachd (HDL), agus cholesterol neo-HDL aig luchd-giùlain an tionndaidh neo-ghnìomhach ANGPTL3, a bharrachd air cunnart nas ìsle de ghalar cardiovascular atherosclerotic. Tha zodasiran na dhroga RNA beag a tha a’ cur bacadh air abairt ANGPTL3 san grùthan.

Tha hyperlipidemia measgaichte a’ toirt iomradh air ìrean àrda de cholesterol lipoprotein dùmhlachd-ìosal (LDL-C) agus lipoproteins beairteach ann an triglyceride. Tha lipoproteins beairteach ann an triglyceride (a’ gabhail a-steach chylomicrons, lipoproteins dùmhlachd glè ìosal (VLDL), agus cholesterol fuigheallach) a’ cluich pàirt chudromach ann an leasachadh galair atherosclerotic. Chan eil làimhseachadh èifeachdach ann airson hyperlipidemia measgaichte.
Tha fios gu bheil Bates a’ lughdachadh ìrean triglyceride (TG), ach tha an lùghdachadh cuingealaichte. Aig an aon àm, chan eil buaidh mhòr aig drogaichean ìsleachaidh TG a’ gabhail a-steach Bates (leithid searbhag aiseatach eicosapentaenoic, msaa.) air cunnart galair atherosclerotic air adhbhrachadh le ìrean àrda de cholesterol fuigheallach. A bharrachd air an sin, tha sgrùdaidhean a rinneadh roimhe ann an euslaintich a tha mu thràth a’ gabhail statins air sealltainn nach eil drogaichean measgaichte ìsleachaidh TG a’ lughdachadh cunnart tachartasan cardiovascular. Tha na factaran sin a’ dèanamh làimhseachadh hyperlipidemia measgaichte gu math duilich.
Bidh ANGPTL3 (pròtain coltach ri angiopoietin 3) a’ riaghladh metabolism lipidean agus lipoprotein, a’ gabhail a-steach TG agus cholesterol lipoprotein neo-àrd-dùmhlachd (HDL-C), le bhith a’ cur bacadh air ais-thionndaidheach air gabhail a-steach lipoprotein lipase, endosepiase, agus lipoprotein hepatic a tha an urra ri gabhadair lipoprotein ìosal-dùmhlachd (LDL). Chaidh a lorg gu bheil an caochladh neo-ghnìomhachaidh ANGPTL3 ag adhbhrachadh barrachd gnìomhachd lipoprotein lipase agus endosepiase, a tha an uair sin ag adhbhrachadh ìrean ìosal lipoprotein plasma anns a’ mhòr-chuid de chùisean. Tha iad sin a’ toirt a-steach lipoproteins beairteach ann an triglyceride (ie Chylomicrons, cholesterol fuigheallach, VLDL, lipoprotein dùmhlachd meadhanach [IDL]), LDL, lipoprotein àrd-dùmhlachd (HDL), lipoprotein (a), agus na co-phàirtean cholesterol aca. Tha cunnart timcheall air 40% nas lugha de ghalar atherosclerotic aig daoine heterozygous aig a bheil an caochladh seo, agus cha deach phenotype clionaigeach àicheil sam bith a lorg. Tha ANGPTL3 air a chur an cèill san grùthan, agus tha leigheasan sàmhach gine a tha ag amas air an mRNA aige, ris an canar drogaichean RNA beag eadar-theachd (siRNA), nan làimhseachadh measgaichte gealltanach airson hyperlipidemia.
Air 12 Sultain, 2024, dh’fhoillsich an New England Journal of Medicine (NEJM) sgrùdadh ARCHES 2 a’ dearbhadh gun do lughdaich an droga siRNA zodasiran ìrean TG gu mòr ann an euslaintich le hyperlipidemia measgaichte [1]. Tha ARCHES-2 na dheuchainn ìre 2b sgrùdaidh raon-dòs dùbailte-dall, fo smachd placebo. Chaidh 204 euslaintich gu h-iomlan le hyperlipidemia measgaichte (ìrean TG luath 150-499 mg/dL, ìrean LDL-C ³70 mg/dL no ìrean neo-HDL-C ³100 mg/dL) a chlàradh. Chaidh an roinn ann am buidheann zodasiran 50 mg, buidheann 100 mg, buidheann 200 mg agus buidheann smachd placebo. Fhuair euslaintich stealladh fon chraiceann aig seachdain 1 agus 12, agus fhuair iad prophylaxis leanmhainn gu seachdain 36.
B’ e am prìomh cheann-uidhe an atharrachadh sa cheud ann an TG bhon bhun-loidhne gu seachdain 24. Lorg an sgrùdadh, ro sheachdain 24, gun robh ìrean TG sa bhuidheann zodasiran air an lughdachadh gu mòr ann an dòigh a bha an urra ris an dòs (bha ìrean TG anns gach buidheann dòs air an lughdachadh le 51, 57 agus 63 puingean sa cheud, fa leth, an taca ris an fheadhainn sa bhuidheann placebo) (P<0.001 airson a h-uile coimeas). Lùghdaich ANGPTL3 cuideachd le 54 puingean sa cheud, 70 puingean sa cheud agus 74 puingean sa cheud, fa leth. Lùghdaich ìrean neo-hdl-c le 29 puingean sa cheud, 29 puingean sa cheud, agus 36 puingean sa cheud, lùghdaich ìrean apolipoprotein B le 19 puingean sa cheud, 15 puingean sa cheud, agus 22 puingean sa cheud, agus lùghdaich ìrean LDL-C le 16 puingean sa cheud, 14 puingean sa cheud, agus 20 puingean sa cheud, fa leth, agus mhair na toraidhean sin gus an 36mh seachdain. Ann an seachdain 24, zodasiran
Ann an 88% de dh’euslaintich sa bhuidheann 200 mg, bha TG trosgaidh air tuiteam chun raon àbhaisteach.

Tha saighdean dearga air làithean 1 agus 12 a’ comharrachadh rianachd zodasiran no placebo.

Thuit ìrean TG trosgaidh gu àbhaisteach aig seachdain 24 (150
mg/dL no nas lugha)
Tha gach colbh a’ riochdachadh aon euslainteach.

Chunnaic an sgrùdadh cuideachd gu robh zotasiran sàbhailte anns a h-uile buidheann dòs, le dìreach 2 euslainteach a’ sgur den sgrùdadh air sgàth droch bhuaidhean (1 sa bhuidheann placebo agus 1 sa bhuidheann zotasiran 100 mg). Dh’fhan a h-uile droch bhuaidh dona sa bhuidheann zotasiran ro dheireadh an sgrùdaidh, agus bha aon bhàs sa bhuidheann placebo. B’ e an aon droch bhuaidh a bha na adhbhar dragh àrdachadh ann an HBA1c sa bhuidheann zotasiran 200 mg an taca ri placebo (atharrachadh cuibheasach bhon bhun-loidhne gu seachdain 24 [± SD], 0.38 ± 0.66% vs. -0.03 ± 0.88% ann an euslaintich le tinneas an t-siùcair a bh’ ann roimhe). Bha euslaintich às aonais tinneas an t-siùcair 0.12 ± 0.19% vs. -0.03 ± 0.19%).
Gu sònraichte, bha cha mhòr a h-uile euslainteach san sgrùdadh (96%) gan làimhseachadh le statins (37% dhiubh nan statins dòs àrd), bha 1% gan làimhseachadh le einnsein a thionndaidheas proprotein subtilysin 9 inhibitor (PCSK9i), agus bha 21% gan làimhseachadh le fibrates. Mar sin, fhuair cur-ris zodasiran air bunait an rèim làimhseachaidh àbhaisteach làithreach buaidhean mòra ìsleachaidh lipid fhathast, a bheir seachad rèim ùr airson làimhseachadh hyperlipidemia measgaichte san àm ri teachd.
Aig seachdain 24, lùghdaich an dòs as àirde de 200 mg de zotasiran san sgrùdadh ìrean cholesterol fuigheallach le 34.4 mg / dL an taca ri placebo. Stèidhichte air modalan gnàthach, thathar an dùil gun lughdaich an lùghdachadh seo prìomh thachartasan àicheil cridhe le 20 sa cheud. Tha comas aig zodasiran a bhith air a chleachdadh mar monotherapy airson a h-uile pàirt lipoprotein gus cunnart tachartasan cardiovascular a lughdachadh ann an euslaintich. Mar sin tha feum air tuilleadh rannsachaidh gus comas an druga seo a dhearbhadh ann a bhith a’ lughdachadh cunnart galair atherosclerotic.
Chleachd an sgrùdadh MUIR Ìre 2b, dall-dhùbailte, air thuaiream, fo smachd placebo, a chaidh fhoillseachadh aig an aon àm ann an NEJM, droga siRNA eile, plozasiran, gus hyperlipidemia measgaichte a làimhseachadh [2]. Tha plozasiran air a dhealbhadh gus abairt APOC3, an gine a tha a’ còdachadh apolipoprotein C3 (APOC3), riaghlaiche metabolism TG, san grùthan a lughdachadh, agus mar sin ìrean TG agus cholesterol fuigheallach a lughdachadh. Bha na lùghdachaidhean ann an ìrean TG agus cholesterol fuigheallach a chaidh fhaicinn san sgrùdadh coltach ris an fheadhainn a chaidh fhaicinn san sgrùdadh ARCHES-2. Mar sin, thathas a’ beachdachadh gu bheil buaidhean coltach aig an dà dhroga ann an euslaintich le hyperlipidemia measgaichte ann a bhith a’ lughdachadh ìre lipoprotein beairteach ann an triglyceride agus cholesterol fuigheallach.
Tha toraidhean an dà sgrùdadh siRNA a’ sealltainn gur e clas dhrogaichean gealltanach a tha seo a bheir roghainnean ùra airson làimhseachadh hyperlipidemia measgaichte agus a leasaicheas builean cardiovascular ann an euslaintich.