naidheachdan

Thathas tric a’ toirt cunntas air obair dèanamh banachdach mar obair gun taing. Ann am briathran Bill Foege, aon de na lighichean slàinte poblach as fheàrr san t-saoghal, “Cha bhi duine a’ toirt taing dhut airson an sàbhaladh bho ghalar nach robh fios aca a-riamh gu robh aca.”

Ach tha lighichean slàinte poblach ag argamaid gu bheil an toradh air tasgadh air leth àrd leis gu bheil banachdachan a’ cur casg air bàs is ciorram, gu h-àraidh do chloinn. Mar sin carson nach eil sinn a’ dèanamh banachdachan airson barrachd ghalaran a ghabhas casg le banachdachan? Is e an adhbhar gu bheil feum air banachdachan a bhith èifeachdach agus sàbhailte gus an gabh an cleachdadh ann an daoine fallain, a tha a’ dèanamh pròiseas leasachaidh banachdachan fada is duilich.

Ro 2020, b’ e 10 gu 15 bliadhna an ùine chuibheasach bho bheachdachadh tùsail gu ceadachadh banachdachan, leis an ùine as giorra ceithir bliadhna (banachdach a’ ghriùthaich). Mar sin, tha leasachadh banachdach COVID-19 ann an 11 mìosan na euchd iongantach, air a dhèanamh comasach le bliadhnaichean de rannsachadh bunaiteach air àrd-ùrlaran banachdach ùra, gu sònraichte mRNA. Nam measg, tha tabhartasan Drew Weissman agus an Dr. Katalin Kariko, luchd-faighinn Duais Rannsachaidh Meidigeach Clionaigeach Lasker 2021, gu sònraichte cudromach.

Tha am prionnsapal air cùl banachdachan searbhag niuclasach stèidhichte ann an lagh meadhanach Watson agus Crick, is e sin gu bheil DNA air a thar-sgrìobhadh gu mRNA, agus gu bheil mRNA air eadar-theangachadh gu pròtainean. Cha mhòr 30 bliadhna air ais, chaidh a shealltainn gum biodh toirt a-steach DNA no mRNA a-steach do chealla no do fhàs-bheairt beò sam bith a’ cur an cèill pròtainean a chaidh a dhearbhadh le sreathan searbhag niuclasach. Goirid às deidh sin, chaidh bun-bheachd a’ bhanachdach searbhag niuclasach a dhearbhadh às deidh dha sealltainn gu robh pròtainean air an cur an cèill le DNA exogenous a’ brosnachadh freagairt dìonach. Ach, tha tagraidhean fìor-shaoghal de bhanachdachan DNA air a bhith cuibhrichte, an toiseach air sgàth draghan sàbhailteachd co-cheangailte ri bhith ag amalachadh DNA a-steach do ghinòm an duine, agus nas fhaide air adhart air sgàth cho duilich ‘s a tha e lìbhrigeadh èifeachdach DNA a-steach don niùclas a sgèileadh suas.

An coimeas ri sin, ged a tha mRNA so-leònte ri hydrolysis, tha e coltach gu bheil e nas fhasa a làimhseachadh leis gu bheil mRNA ag obair taobh a-staigh an cytoplasm agus mar sin chan fheum e searbhagan niuclasach a lìbhrigeadh a-steach don niùclas. Lean deicheadan de rannsachadh bunaiteach le Weissman agus Kariko, an toiseach san obair-lann aca fhèin agus nas fhaide air adhart às deidh dhaibh cead fhaighinn do dhà chompanaidh bith-theicneòlais (Moderna agus BioNTech), gu bhith a’ toirt a-mach banachdach mRNA. Dè bha na phrìomh adhbhar airson an soirbheachais?

Fhuair iad thairis air grunn chnapan-starra. Tha mRNA air aithneachadh le gabhadan aithneachaidh phàtran an t-siostam dìon dhùthchasach (FIG. 1), a’ gabhail a-steach buill den teaghlach gabhadan coltach ri Toll (TLR3 agus TLR7/8, a tha a’ mothachadh RNA dà-shreangach agus aon-shreangach, fa leth) agus bidh searbhag retinoic ag adhbhrachadh slighe pròtain gine I (RIG-1), a bhios an uair sin ag adhbhrachadh sèid agus bàs cealla (tha RIG-1 na gabhadair aithneachaidh phàtran siotoplasmach, ag aithneachadh RNA goirid dà-shreangach agus a’ gnìomhachadh interferon seòrsa I, agus mar sin a’ gnìomhachadh an t-siostam dìon atharrachail). Mar sin, faodaidh stealladh mRNA a-steach do bheathaichean clisgeadh adhbhrachadh, a’ moladh gum faodadh an ìre de mRNA a ghabhas cleachdadh ann an daoine a bhith cuibhrichte gus fo-bhuaidhean mì-iomchaidh a sheachnadh.

Gus dòighean a rannsachadh airson sèid a lùghdachadh, thòisich Weissman agus Kariko air tuigsinn mar a bhios gabhadairean aithneachaidh phàtranan ag eadar-dhealachadh eadar RNA a thig bho phataigin agus an RNA fhèin. Chunnaic iad gu robh mòran de RNAn intracellular, leithid RNAn ribosomach beairteach, air an atharrachadh gu mòr agus bha iad den bheachd gun robh na h-atharrachaidhean sin a’ leigeil leis an RNAn fhèin teicheadh ​​bho aithneachadh dìonachd.

Thàinig adhartas cudromach nuair a sheall Weissman agus Kariko gun do lughdaich atharrachadh mRNA le pseudouridine an àite ouridine gnìomhachd dìonachd agus gun do ghlèidh iad a’ chomas pròtainean a chòdachadh. Bidh an t-atharrachadh seo a’ meudachadh cinneasachadh pròtain, suas ri 1,000 uair cinneasachadh mRNA neo-atharraichte, leis gu bheil an mRNA atharraichte a’ teicheadh ​​bho bhith air aithneachadh le kinase pròtain R (sensor a dh’aithnicheas RNA agus an uairsin a bhios a’ fosfaraileadh agus a’ gnìomhachadh am factar tòiseachaidh eadar-theangachaidh eIF-2α, agus mar sin a’ cur stad air eadar-theangachadh pròtain). Is e mRNA atharraichte le pseudouridine cnàimh-droma banachdachan mRNA ceadaichte a chaidh a leasachadh le Moderna agus Pfizer-Biontech.

B’ e an t-adhartas mu dheireadh an dòigh as fheàrr air am mRNA a phacaigeadh gun hydrolysis agus an dòigh as fheàrr air a lìbhrigeadh a-steach don cytoplasm a dhearbhadh. Chaidh iomadh foirmle mRNA a dhearbhadh ann an grunn bhanachdachan an aghaidh bhìorasan eile. Ann an 2017, sheall fianais chliniceach bho dheuchainnean mar sin gun do neartaich lìbhrigeadh banachdachan mRNA le nanoparticles lipid immunogenicity agus aig an aon àm a’ cumail suas pròifil sàbhailteachd a bha furasta a riaghladh.

Tha sgrùdaidhean taiceil ann an ainmhidhean air sealltainn gu bheil nanoparticles lipid ag amas air ceallan a tha a’ taisbeanadh antigen ann an nódaichean limfe a tha a’ drèanadh agus a’ cuideachadh leis an fhreagairt le bhith ag adhbhrachadh gnìomhachadh seòrsachan sònraichte de cheallan T cuideachaidh CD4 follicular. Faodaidh na ceallan T seo cinneasachadh antibody, àireamh nan ceallan plasma fad-beatha agus ìre freagairt cealla B aibidh a mheudachadh. Bidh an dà bhanachdach mRNA COVID-19 a tha ceadaichte an-dràsta le chèile a’ cleachdadh foirmlean nanoparticle lipid.

Gu fortanach, chaidh na h-adhartasan seo ann an rannsachadh bunaiteach a dhèanamh ron ghalar sgaoilte, a’ leigeil le companaidhean cungaidh-leigheis togail air an soirbheachas. Tha banachdachan mRNA sàbhailte, èifeachdach agus air an dèanamh ann an àireamh mhòr de chùisean. Chaidh còrr air 1 billean dòs de bhanachdach mRNA a thoirt seachad, agus bidh àrdachadh cinneasachaidh gu 2-4 billean dòs ann an 2021 agus 2022 deatamach don t-sabaid chruinneil an aghaidh COVID-19. Gu mì-fhortanach, tha neo-ionannachdan mòra ann a thaobh ruigsinneachd air na h-innealan sin a shàbhaileas beatha, le banachdachan mRNA an-dràsta air an toirt seachad sa mhòr-chuid ann an dùthchannan le teachd-a-steach àrd; Agus gus an ruig cinneasachadh banachdach an ìre as àirde, mairidh neo-ionannachd.

San fharsaingeachd, tha mRNA a’ gealltainn toiseach ùr ann an raon banachdach-eòlais, a’ toirt cothrom dhuinn casg a chuir air galairean gabhaltach eile, leithid a bhith a’ leasachadh banachdachan a’ chnatain mhòir, agus a’ leasachadh banachdachan airson galairean leithid malaria, HIV, agus a’ chait-chìche a bhios a’ marbhadh àireamhan mòra de dh’euslaintich agus nach eil cho èifeachdach le dòighean àbhaisteach. Faodar beachdachadh a-nis air galairean leithid aillse, a bha roimhe seo air am meas duilich dèiligeadh riutha air sgàth cho coltach ‘s a bha e gun deidheadh ​​banachdachan a leasachadh agus an fheum air banachdachan pearsanaichte. Chan eil mRNA dìreach mu dheidhinn banachdachan. Tha na billeanan de dòsan de mRNA a tha sinn air a stealladh a-steach do dh’euslaintich gu ruige seo air an sàbhailteachd a dhearbhadh, a’ rèiteachadh na slighe airson leigheasan RNA eile leithid ath-chur pròtain, bacadh RNA, agus deasachadh gine CRISPR-Cas (cruinneachaidhean cunbhalach de ath-aithrisean palindromic goirid eadar-spàsach agus endonucrenases Cas co-cheangailte). Bha ar-a-mach an RNA dìreach air tòiseachadh.

Tha euchdan saidheansail Weissman agus Kariko air milleanan de bheatha a shàbhaladh, agus tha turas dreuchdail Kariko a’ gluasad, chan ann air sgàth gu bheil e gun samhail, ach air sgàth gu bheil e uile-choitcheann. Mar shluagh cumanta à dùthaich taobh an ear na Roinn Eòrpa, rinn i imrich dha na Stàitean Aonaichte gus a aislingean saidheansail a leantainn, ach bha i a’ strì leis an t-siostam buanachaidh sna SA, bliadhnaichean de mhaoineachadh rannsachaidh mì-chinnteach, agus ìsleachadh. Dh’aontaich i eadhon gearradh pàighidh a ghabhail gus an obair-lann a chumail a’ dol agus a rannsachadh a leantainn. Tha turas saidheansail Kariko air a bhith na thuras duilich, fear air a bheil mòran bhoireannaich, in-imrichean agus mhion-chinnidhean a tha ag obair san saoghal acadaimigeach eòlach. Ma tha thu a-riamh air a bhith fortanach gu leòr coinneachadh ris an Dr. Kariko, tha i a’ riochdachadh brìgh irioslachd; Is dòcha gur e cruadal a h-ama a dh’ fhalbh a chumas i stèidhichte.

Tha obair chruaidh agus euchdan mòra Weissman agus Kariko a’ riochdachadh gach taobh den phròiseas saidheansail. Gun cheumannan, gun mhìltean. Tha an obair aca fada agus cruaidh, ag iarraidh seasmhachd, gliocas agus lèirsinn. Ged nach bu chòir dhuinn dìochuimhneachadh nach eil cothrom aig mòran dhaoine air feadh an t-saoghail fhathast air banachdachan, tha an fheadhainn againn a tha fortanach gu leòr a bhith air am banachdach an-aghaidh COVID-19 taingeil airson buannachdan dìona banachdachan. Meal an naidheachd air dithis shaidheansair bunaiteach aig a bheil an obair air leth aca air banachdachan mRNA a thoirt gu buil. Tha mi a’ tighinn còmhla ri mòran eile ann a bhith a’ cur an cèill mo thaing gun chrìoch dhaibh.